С 14 по 16 мая 2009 года в г. Мадрид (Испания) прошел III Международный конгресс, организованный Институтом Бесплодия Валенсии. Конгресс был посвещен стимуляции суперовуляции в программах экстракорпорального оплодотворения. О том, какие схемы стимуляции являются наиболее эффективными
На протяжении многих лет существования ЭКО традиционная стимуляция суперовуляции в коротких и длинных протоколах утвердилась в качестве «золотого стандарта» этого метода лечения бесплодия. Сущностью ее являлось использование средних и высоких доз гонадотропинов с целью получения большого количества яйцеклеток и эмбрионов, селекции и переноса лучших из них в полость матки с целью достижения беременности. Оставшиеся эмбрионы подвергались криоконсервации с целью их последующего использования при неэффективных попытках ЭКО или для повторного достижения беременности спустя несколько лет. При этом следует заметить, естественный цикл признавался большинством репродуктологов наиболее подходящим для наступления беременности.
С совершенствованием методики ЭКО и развитием эмбриологии, несколько лет назад наметилась тенденция к уменьшению доз гонадотропных препаратов, используемых для стимуляции роста фолликулов, так называемой «мягкой» стимуляции. При этом могут быть получены единичные клетки и эмбрионы, но нет высокой гормональной нагрузки и ее побочных эффектов, что делает лечение более безопасным и дешевым.
К настоящему времени накоплен большой опыт проведения программ ЭКО с «мягкой» стимуляцией. Основные выводы связаны с прогнозом яичникового ответа и успешностью такой программы. В частности, показано, что более ранний день начала стимуляции позволяет избегать неадекватного ответа яичников на стимуляцию или его полного отсутствия. Для инициирующей стимуляции низкими дозами предпочтительно использование рекомбинантного ФСГ. Более длительный период бесплодия, более короткий цикл, вторичное бесплодие и более высокий индекс массы тела также связаны с повышенным риском неадекватного ответа и, как следствие, неэффективной стимуляции в целом.
В Клинике МАМА протоколы «мягкой» стимуляции широко используются у пациенток молодого и среднего репродуктивного возраста, с нормальным фолликулярным резервом яичников и нормогонадотропным состоянием. Они также применимы при некоторых формах синдрома поликистозных яичников, а также при мультифолликулярных яичниках. Для стимуляции используются субтерапевтические дозы рекомбинантного ФСГ, для сдерживания овуляции применяются антагонисты ГнРГ, при достижении доминантным фолликулом размера 14 — 16 мм. Поскольку количество получаемых в таких программах ооцитов невелико и редко превышает 5 клеток, оплодотворение выполняется с помощью метода ИКСИ, в последующем производится селективный перенос 1 — 2 эмбрионов 4 — 5 суток развития. Поддержка лютеиновой фазы цикла в этих протоколах также необходима, как и при традиционной стимуляции, потому что использование гонадотропинов и антагонистов ГнРГ может повреждать лютеиновую фазу цикла. Однако, по нашему мнению, она может быть облегчена, так как повреждение эндометрия секреторной фазы при минимальной стимуляции незначительно или отсутствует. Преимущества минимальной стимуляции очевидны и подтверждаются нашей практикой: это и снижение гонадотропной нагрузки, и более физиологичная стимуляция с минимальными побочными эффектами, и снижение стоимости программы в целом, а также возможность ее повторения в кратчайшие сроки. Частота беременности достигает 40%, что вполне сравнимо с традиционными протоколами ЭКО.
История экстракорпорального оплодотворения началась с подсадки эмбриона Эдвардсом и Стептоу в естественном цикле. Дальнейшие успехи этого лечения бесплодия связаны, во многом, с использованием высоких доз гонадотропных препаратов мочевого происхождения и рекомбинантов в различных вариантах стимулированного цикла. И лишь со временем стало очевидным, что неудачи ЭКО могут быть связаны с нарушением созревания яйцеклеток, а также серьезными повреждениями секреторного эндометрия и гормонального фона лютеиновой фазы цикла. Постепенно репродуктологи всего мира стали пытаться перейти от традиционной стимуляции суперовуляции к минимальному использованию гонадотропинов. Важно отметить, что эта тенденция была бы невозможна без совершенствования способов оплодотворения ооцитов (ИКСИ) и методик культивирования эмбрионов (сложные среды, мультигазовые системы
В дальнейшем было предложено использование так называемого «модифицированного натурального цикла» (МНЦ), подразумевающего поддержку роста естественно возникающего доминантного фолликула малыми дозами ФСГ и предотвращения его преждевременной овуляции антагонистами ГнРГ.
При этом получают единственный ооцит и единственный эмбрион, который и переносят в полость матки. Является ли это «откатом» назад, в эпоху начала развития ЭКО? Нет, по мнению специалистов репродуктивной медицины всего мира, это не так. Более того, это нормальное, с точки зрения философии, развитие ЭКО. Оно обеспечивается совершенством методики, высокой эффективностью оплодотворения, отсутствием потерь ооцитов и эмбрионов на различных этапах культивирования и, конечно, опытом
В Клинике МАМА есть все необходимые условия для выполнения таких программ, наш опыт использования модифицированного натурального цикла насчитывает 5 лет. Мы были первыми среди российских клиник ЭКО, представившими свои результаты в этой области на
В Клинике МАМА МНЦ используется также в случаях невозможности применения даже средних доз гонадотропинов и в случаях так называемого «бедного» яичникового ответа, как альтернатива традиционной стимуляции. Различные риски такой программы обуславливают не слишком высокую пока ее эффективность. Так, потеря ооцита происходит в 15 — 20% случаев, перенос эмбриона проводится лишь в 55 — 65% программ, частота наступления беременности на перенос эмбриона около 30%, на начатый цикл — 16 — 18%.
Однако близость программы к естественному циклу позволяет повторять попытки чаще, и кумулятивная частота беременности на 5 — 6 программ МНЦ вполне сравнима с классическим ЭКО и составляет 44%.
Наш опыт показывает, что МНФ в некоторых случаях может быть эффективным способом достижения беременности и альтернативой традиционной стимуляции суперовуляции.
Некоторые аспекты тактики
Влияние миомы матки на исходы лечебных циклов ЭКО остается спорным до сегодняшнего дня. Различия в тактике лечения пациенток с бесплодием и миомой матки зависят от размера миоматозных узлов, их количества, локализации, быстроты роста, наличия
Это обуславливает необходимость индивидуального подхода при формировании показаний для операции по поводу миомы матки в качестве подготовки к лечению методом экстракорпорального оплодотворения.
В частности, испанскими репродуктологами была проведена большая исследовательская работа по изучению влияния миомы матки с интрамуральным расположением узлов на исходы ЭКО путем анализа рецептивности эндометрия. Ими было показано, что интрамуральные узлы, не затрагивающие полость матки, не нарушают восприимчивость слизистой оболочки матки к перенесенным эмбрионам и не должны оперироваться при отсутствии клинических показаний и симптомов заболевания.
Эта позиция находит подтверждение и в опыте Клиники МАМА по лечению пациенток с бесплодием и миомой матки. При отсутствии биохимических признаков выраженного опухолевого роста, быстрого увеличения миомы и клинических симптомов заболевания мы проводим лечение методом ЭКО с переносом эмбрионов в полость матки, при отсутствии ее деформации одним иди несколькими узлами. Кроме того, мы часто используем длинные и супердлинные протоколы ЭКО для уменьшения возможного влияния миомы на наступление и течение беременности. К сожалению, вопреки обыденному мнению, миоматозные узлы имеют тенденцию к росту в ранних сроках беременности, особенно после проведенной стимуляции функции яичников.
Близким к рассматриваемому вопросу по этиологии и тактике является наличие очагов наружного генитального эндометриоза у пациенток, имеющим показания для лечения бесплодия методом ЭКО. Речь идет о яичниковых эндометриомах, затрудняющих реакцию яичников на стимуляцию и усложняющих пункцию фолликулов.
На сегодняшний день оптимальной тактикой в подобных ситуациях, применяемой в Клинике МАМА, является лапароскопическое удаление только крупных (3 и более см в диаметре) эндометриом для снижения рисков осложнений пункции и улучшения яичникового ответа. При меньших размерах кист хирургические риски выше таковых, связанных с наличием эндометриомы. Использование гормонального лечения наружного эндометриоза в качестве подготовки к ЭКО («супердлинный протокол»), в целом, улучшает ответ яичников на стимуляцию, увеличивает количество получаемых ооцитов и эмбрионов, повышает частоту имплантации и беременности и снижает частоту невынашивания беременности ранних сроков. Эти эффекты особенно характерны для эндометриоза тяжелой степени (3 — 4 степень распространения). Мы также стараемся не применять хирургическое вмешательство при рецидивирующем эндометриозе и снижении фолликулярного резерва яичников.
